De Belgische nummer één, 21e op de wereldranglijst en als 19e geplaatst, nam het op tegen de Tsjechische Karolina Pliskova (WTA 197), de voormalige nummer één van de wereld in 2017 en winnares van 17 WTA-titels. De 30-jarige Limburgse moest na drie sets het onderspit delven: 7-5, 2-6 en 7-6 (7/3). Pliskova verzilverde haar tweede wedstrijdpunt in de tiebreak van de beslissende set, na een partij die twee uur en 19 minuten in beslag nam. Het was de zevende keer dat Elise Mertens deelnam aan de Madrid Open. Haar beste resultaat behaalde ze in 2021, toen ze de kwartfinales bereikte. Vorig jaar strandde ze eveneens in de derde ronde, destijds tegen de Wit-Russische Aryna Sabalenka. Hanne Vandewinkel (WTA 92) slaagde er eerder niet in om het hoofdschema te halen; zij werd uitgeschakeld in de tweede en laatste kwalificatieronde.
In het dubbelspel werd Mertens zaterdag al in de tweede ronde uitgeschakeld. Samen met haar Chinese partner Shuai Zhang (WTA D-11) moest de nummer één van de wereld in het dubbelspel buigen voor het Russische duo Mirra Andreeva (WTA D-33) en Diana Shnaider (WTA D-28).
